AÇÃO E MECANISMO
- Acetaminofeno é um derivado do para-aminofenol, com atividade analgésica e antipirética.
* Efeito analgésico. Seu mecanismo de ação não é totalmente esclarecido, mas parece ser mediado principalmente pela inibição da ciclooxigenase no nível central, especialmente cox-2, diminuindo a síntese de prostaglandinas. Também tem algum efeito periférico ao bloquear a geração de impulso nervoso doloroso. Há também um possível efeito periférico pela inibição da síntese de prostaglandina, ativação do receptor canabinoide CB1, modulação de vias de sinalização serotonérgica ou opiácea, inibição da síntese de óxido nítrico ou hiperalgesia induzida pela substância P.
* Efeito antipirético. Atua no centro termoregulador hipotalâmico, inibindo a síntese de prostaglandinas e os efeitos do pirógeno endógeno, resultando em vasodilatação periférica, aumento do fluxo sanguíneo para a pele e aumento da transpiração, que contribuem para a perda de calor.
Em dose igual é considerado ter uma potência analgésico e antipirética semelhante ao ácido acetilsalic (AAS). Os efeitos são máximos de 1-3 h e duram 3-4 h.
Ao contrário da AAS e de outros NSAIDs, ela não tem atividade anti-inflamatória apreciável, exceto em algumas patologias não reumáticas, embora não seja importante. Uma vantagem sobre os NSAIDs é que não só não inibe a síntese de prostaglandinas no nível gástrico, mas parece aumentá-la, por isso não resulta em efeitos gastrolesivos. Da mesma forma, falta efeitos antiplaquelet.
AVISOS ESPECIAIS
- Embora não reduza significativamente a inflamação, han efeitos muito positivos foram obtidos nos processos do joelho artrítico, provavelmente devido ao seu efeito analgésico.
- Monitoramento:
* Funcionalidade renal e hemograma em pacientes tratados por longos períodos de tempo.
* Funcionalidade hepática na linha de base e regularmente em pacientes com alto risco de hepatotoxicidade.
IDOSO
A redução da eliminação tem sido relatada em pacientes idosos. Alguns fabricantes recomendam diminuir a dose em 25% para adultos jovens, mas outros não consideram essa precaução necessária.
CONSELHO PARA O PACIENTE
- Pode ser tomado com ou sem comida. A administração livre de alimentos acelera os efeitos analgésicos, mas não sua intensidade.
- Não exceda as doses recomendadas ou o uso por mais de 10 dias sem ser recomendado por um médico. Pare o tratamento assim que os sintomas desaparecerem.
- Consulte seu médico e/ou farmacêutico se a dor continuar após 5-10 dias de tratamento (3-5 dias em crianças; 2 dias em caso de dor faringeal), a febre dura mais de 3 dias, ou os sintomas pioram ou novos aparecem.
- Pacientes que consomem álcool rotineiramente em quantidades significativas (3 ou mais bebidas diárias) devem limitar as doses de acetaminofeno para evitar danos hepáticos.
- Em caso de overdose, consulte um médico e/ou farmacêutico, mesmo que não apareçam sintomas.
CONTRA-INDICAÇÕES
- [ALERGIA AO PARACETAMOL] ou qualquer outro componente do medicamento.
- Doença hepática grave e ativa.
GRAVIDEZ
Segurança animal :Nenhum efeito teratogênico foi han em estudos em animais.
Segurança em humanos: uma grande quantidade de dados em gestantes indica a ausência de toxicidade fetal/neonatal ou malformações congênitas. Estudos epidemiológicos sobre o desenvolvimento neurológico de crianças expostas ao acetaminofeno no útero apresentam resultados inconclusivos.
O acetaminofeno atravessa a barreira placentária. Vários estudos han sobre a segurança do acetaminofeno oral em gestantes foram realizados. Estes estudos não viram um risco aumentado de malformação congênita, defeitos cardíacos ou aborto. Há evidências de que seu emprego nos últimos dois trimestres pode estar relacionado a um risco aumentado de chiado no primeiro ano de vida da criança.
Alguns casos han de reações adversas graves têm sido relatados em filhos de mães que receberam acetaminofeno durante a gravidez, incluindo anemia grave, hepatotoxicidade e nefrotoxicidade (as duas últimas fatais). No entanto, esses sintomas pareciam ser devido a uma overdose da mãe.
O acetaminofeno oral, em doses recomendadas e usado a tempo, é considerado um analgésico/antipirético seguro durante a gravidez. Tem sido utilizado pouco antes do parto em mulheres com febre secundária à coioamnionite, com melhora significativa no estado fetal e recém-nascido, após a normalização da temperatura materna. No entanto, seu uso em altas doses ou por períodos mais longos de tempo pode estar relacionado a fenômenos de hepatotoxicidade fetal.
Pelo contrário, devido à ausência de dados de segurança e eficácia em gestantes, recomenda-se evitar o uso parenteral, a menos que os benefícios esperados superem os riscos potenciais.
Efeitos sobre a fertilidade: em ensaios em animais, o acetaminofeno resultou em atrofia testicular e diminuição da espermatogênese em altas doses. Não se sabe se esses dados podem ser extrapolados para humanos.
FARMACOCINÉTICA
Rota oral, parenteral, retatal:
- Absorção: cp terapêutico é de cerca de 10 mcg/ml.
TRAJETO
- [DOR]. Tratamento sintomático de dor de intensidade leve a moderada, tais como:
* [CEFALEA].
* [ODONTALGIA].
* [DISMENORRHEA].
* [DOR OSTEOMUSCULAR] como [CONTRATURA MUSCULAR], [TORTICOLIS], [LUMBALGIA], [ARTROSIS] OU [ARTRITE REUMATOIDE].
* [NEURALGIA] como [CIATICA].
Dor de garganta.
* Dor pós-operatória ou pós-parto.
- [FIEBRE]. Tratamento sintomático de estado febril.
INTERAÇÕES
Em geral, as interações com acetaminofeno não devem ser severas devido ao seu uso oportuno. Somente em pacientes tratados com altas doses, especialmente se houver outros fatores de risco para hepatotoxicidade, ou em tratamentos de longo prazo é de se esperar que as interações tenham significância clínica.
- NSAIDS. Acetaminofeno é comumente usado em combinação com outros analgésicos, como o ibuprofeno, para o tratamento de processos febris em crianças No entanto, deve-se notar que sua administração juntamente com NSAIDs ou salicilatos em altas doses e por longos períodos de tempo poderia aumentar o risco de danos nos rins. Recomenda-se, portanto, não exceder as doses recomendadas e limitar o tratamento articular ao mínimo indispensável.
- Anticoagulantes orais. Ao contrário dos NSAIDs e do ácido acetilsalico, o acetaminofeno não tem atividade antiplaquelet ou afeta a coagulação sanguínea em si, razão pela qual é usado como uma droga analgésica de escolha em pacientes tratados com anticoagulantes orais.
No entanto, em caso de tratamentos prolongados e em altas doses, mas sem entrar em doses tóxicas, um leve efeito hepatotóxico poderia ocorrer, caracterizado pela diminuição da produção de fatores de coagulação hepática, de modo que o INR desses pacientes, com risco de sangramento, poderia ser aumentado.
Por isso, recomenda-se monitorar esse parâmetro nesses pacientes tratados com altas doses. O risco parece insignificante em caso de tratamentos específicos ou em tratamentos prolongados com doses < 2 g/24 h.
- Busulfan. Risco de toxicidade busulfan reduzindo os níveis de acetaminofeno de glutation, substância com a qual busulfan é conjugado em sua eliminação. Recomenda-se evitar a administração de acetaminofeno, ou limitar a exposição, se não possível, dentro de 72 horas antes e durante o tratamento com busulfan.
- Clorofenicol. O acetaminofeno pode promover o acúmulo de clororanfenicol diminuindo seu metabolismo hepático, em risco de toxicidade hematológica. É aconselhável monitorar o paciente.
- Drogas que atrasaram o esvaziamento gástrico, como anticolinergic ou exenatida. Esse atraso pode retardar a absorção de acetaminofeno e o início do efeito, estável que sua intensidade.
- Drogas hepatotóxicas. Acetaminofeno de alta dose exerce um efeito hepatotóxico. Recomenda-se evitar a administração conjunta com outras drogas hepatotóxicas, bem como o álcool.
- Indutores de enzimas (contraceptivos orais estrogênicos, barbitúricos, carbamazepine, fenitoína, rifampicina). O acetaminofeno é parcialmente metabolizado pelo citocromo P450, de modo que seus níveis plasmáticos e efeitos terapêuticos podem ser reduzidos em caso de administração, juntamente com uma potente droga indutora do sistema microssômico hepático. Por outro lado, em caso de overdose por acetaminofeno, o indutor poderia aumentar a toxicidade hepática como resultado do aumento da produção de metabólitos tóxicos gerados por este sistema enzimático.
- Inibidores de enzimas (imatinib, isoniazida, propranolol). Aumento han dos níveis plasmáticos de acetaminofeno por drogas com atividade inibidora de seu metabolismo são relatados.
- Inibidores de transcriptase reversa (didanosina, zidovudina). O acetaminofeno pode aumentar a toxicidade hematológica da zidovudina. Por outro lado, tanto didanosina quanto zidovudina poderiam promover hepatotoxicidade por acetaminofeno.
Lamotrigin. O paracetamol poderia aumentar o metabolismo da lamotrigin, reduzindo seus efeitos terapêuticos.
- Resinas de troca de íons (colestyramina, colestipol). Possível diminuição na absorção de acetaminofeno. Gerenciamento de distância por uma hora.
Estudos mostraram a ausência de interação farmacocinética significativa com adefovir, amantadine, anti-histamínicos H2 ou inibidores da bomba de prótons, argatrobán, cloroquina, eritromicina, lítio, metotrexato, oseltamivir, sucralfato, telmisartan ou zolmitriptano. Nenhuma interação de qualquer tipo foi relatada com bloqueadores adrenérgicos alfa-1 (doxazosin, terazosin), furosemida, letrozol ou zanamivir.
O acetaminofeno reduz ligeiramente a excreção urinária do diazepam, embora os níveis de plasma permaneçam inalterados.
O acetaminofeno não afeta a imunogenicidade das vacinas contra a gripe, podendo reduzir a sintomatologia das reações adversas da gripe.
ENFERMAGEM
O acetaminofeno é excretado em pequenas quantidades com leite materno, atingindo concentrações de leite de 10-15 mcg/ml (semelhante ao plasma) após 1-2 h após uma dose de 650 mg p.o. A exposição na criança é estimada em 1-2% da dose materna. Nenhum acetaminofeno ou seus metabólitos foram encontrados na urina do bebê, nem reações adversas foram relatadas na criança, exceto han um caso de erupção maculopapular, que foi resolvido sem sequelas quando a mãe descontinuou o acetaminofeno.
A Academia Americana de Pediatria e a Organização Mundial da Saúde consideram o acetaminofeno compatível com o aleitamento materno.
CRIANÇAS
Acetaminofeno é uma droga analgésica-antipirética comumente usada em crianças, incluindo crianças pequenas. No entanto, como medida de precaução geral, seu uso em crianças menores de 3 anos deve ser realizado sob controle médico e limitado ao mínimo de uso possível.
Devido aos riscos potencialmente fatais de intoxicação grave, recomenda-se um acompanhamento próximo da dosagem em crianças, evitando doses maiores do que o recomendado. Dessa forma, a apresentação apropriada deve ser usada para comudar precisamente a criança, dependendo do seu peso.
É aconselhável consultar a dosagem das diferentes apresentações para obter mais informações sobre seu uso em crianças.
REGRAS PARA A ADMINISTRAÇÃO ADEQUADA
O acetaminofeno pode ser tomado com ou sem comida. No entanto, o jejum oral acelera os efeitos do acetaminofeno, mas não sua intensidade.
Se um efeito mais rápido for necessário, recomenda-se tomar sem comida.
DOSAGEM
- Adultos e adolescentes maiores de 15 anos, orais: 1 g/6-8 h. Dose máxima 4 g/24 h, dividida em doses de 1 g espaçadas pelo menos 4h.- Idosos, orais: podem exigir uma redução de dose de até 25% dos adultos.Uma vez que a sintomatologia desapareça, o tratamento será interrompido.Em caso de persistência de dor (geralmente de 5 a 10 dias para adultos e metade para crianças; 2 dias em dor faringeal) ou febre (geralmente 3 dias), a piora ou o aparecimento de outros sintomas devem ser consultados com o médico.
POSOLOGIA EM INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA
Use apenas sob controle médico, avaliando a funcionalidade hepática no início do tratamento e periodicamente durante todo o tratamento.
Recomenda-se evitar doses superiores a 2 g/24 h (oralmente) ou 3 g (i.v.), com intervalo mínimo de pelo menos 8h.
POSOLOGIA EM INSUFICIÊNCIA RENAL
oralmente:
- CLcr 50-90 ml/min: não é necessário reajuste de dose.- CLcr 10-50 ml/min: 500 mg/6 h.- CLcr < 10 ml/min: 500 mg/8 h.
PRECAUÇÕES
- [INSUFICIÊNCIA RENAL]. Pacientes tratados com altas doses por longos períodos de tempo podem experimentar reações adversas renais, por isso recomenda-se o monitoramento da funcionalidade renal. Pacientes com comprometimento renal em estágio terminal (CLcr < 10 ml/min) devem distanciar as ingestão em pelo menos 8 horas. Não são esperados problemas especiais em caso de uso pontual.
- [HEPATOTOXICIDADE]. Compostos hepatotóxicos como n-acetil-benzoquinona imina são gerados durante o metabolismo hepático de acetaminofeno. Este composto é produzido em pequenas quantidades através do metabolismo citocromo P450, uma rota minoritária para o acetaminofeno. No entanto, em altas doses de acetaminofeno, a saturação das rotas fundamentais (colacuron e sulfateconjugação) pode ocorrer, aumentando o papel deste citocromo, e a consequente produção de benzoquinona. Esta substância é rapidamente desintoxicada com redução do gasto de glúteo, transformando-se em cisteína e ácido mercapterico, sendo eliminada pela urina. Se a produção de benzoquinona for excessiva, o esgotamento da glútea ocorre no hepatócito e consequente dano celular, o que pode levar a uma toxicidade fatal. Esta hepatotoxicidade é uma reação adversa retardada, os sintomas geralmente aparecem dentro de 2 dias de overdose e são máximos em 4-6 dias.
Em geral, a automedicação deve ser limitada, e o acetaminofeno não deve ser usado por mais de 10 dias sem orientação médica, e desde que os sintomas que motivaram seu uso persistam. Também não é aconselhável exceder as doses diárias recomendadas de 4 g em adultos ou 60 mg/kg em crianças.
Devido aos seus efeitos hepatotóxicos, e levando em conta suas indicações e a alternativa de outros analgésicos e antipiréticos, é geralmente recomendado evitar o uso em pacientes com doença hepática, incluindo [HEPATICA INSUFFICIENCY], [HEPATITE] ou [CIRROSIS HEPATICA], bem como em pacientes com outros riscos de dano hepático, como [CRONICO ALCOOLISMO], [HIPOVOLEMIA], [DESIDRATAÇÃO] ou [DESIDRATAÇÃO] com baixos níveis de glutação , ou tratado com outras drogas hepatotóxicas.
Em pacientes onde isso não é possível, sugere-se usá-lo a critério médico, seguindo uma avaliação cuidadosa da relação benefício/risco. Recomenda-se avaliar a funcionalidade hepática nesses pacientes no início do tratamento e periodicamente durante todo o tratamento. Da mesma forma, as doses máximas a serem utilizadas não devem exceder 2 g/24 h (por exemplo) ou 3 g/24 h (i.v.).
- Alergia salicilato: Pacientes alérgicos a ácido acetólico geralmente não têm reações de hipersensibilidade cruzada com acetaminofeno. No entanto, casos han de broncoespasmo leve têm sido relatados em pacientes alérgicos à aspirina tratada com acetaminofeno.
- [SANGUINEAS DISCRASIAS]. O acetaminofeno tem sido ligado a alterações hematológicas como [LEUCOPENIA], agranulocis ou [NEUTROPENIA]. A contagem sanguínea periódica pode ser necessária para tratamentos prolongados.
- Determinação da funcionalidade pancreática. O acetaminofeno pode interferir no teste de bentiromida, pois é metabolizado para arilamina, resultando em um falso aumento no ácido para-aminobenzóico. Recomenda-se parar de tomar acetaminofeno pelo menos três dias antes do teste.
REAÇÕES ADVERSAS
O acetaminofeno é geralmente bem tolerado, e suas reações adversas são raras.
As reações adversas são descritas de acordo com cada intervalo de frequência, considerado muito comum (>10%), comum (1-10%), incomum (0,1-1%), raro (0,01-0,1%), muito raro (<0,01%) ou de frequência desconhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).
OVERDOSE
Sintomas: O acetaminofeno pode levar a um envenenamento muito grave e com risco de vida. A toxicidade pode começar a ser experimentada a partir de doses únicas de 6 g em adultos ou 100 mg/kg em crianças. Doses maiores que 20-25 g são potencialmente fatais. Doses crônicas maiores que 4 g/24 h podem resultar em hepatotoxicidade transitória. No entanto, pacientes tratados com outras drogas hepatotóxicas, indutores de enzimas ou alcoolismo crônico podem ser mais suscetíveis aos seus efeitos tóxicos, exigindo doses mais baixas para produzir toxicidade.
Hepatotoxicidade pode ocorrer em acetaminofeno Cp maior que 120 mcg/ml às 4h e 30 mcg/ml às 12 h. Níveis de 300 mcg/ml a 4h de overdose são han relacionados com fenômenos de hepatotoxicidade em 90% dos pacientes.
A overdose de acetaminofeno segue quatro estágios clínicos característicos:
- Fase I: aparece dentro de algumas horas de overdose, e até as primeiras 24 horas. Tome com desconforto geral, náuseas e vômitos, dor abdominal, palidez, excesso de sudorese e anorexia. A funcionalidade hepática e os parâmetros hepáticos são normais.
- Fase II: ocorre às 24h36 após overdose. Os sintomas de danos hepáticos começam a aparecer, como dor abdominal no hipocondrium direito e aumento dos níveis de transminases e bilirrubina, e tempo de protrombina.
- Fase III: ocorre em 72-96 h após overdose, e coincide com o pico de hepatotoxicidade, elevações transaminase de até 10.000 U/l e ainda maiores, aumentos na bilirrubina, glicose, lactato e fosfato, bem como elevação do tempo de protrombina. O paciente pode desenvolver encefalopatia e coma. Necrose tubular renal e envolvimento do miocárdio foram relatados algumas vezes. Pode ocorrer morte por comprometimento hepático fulminante com necrose hepática pode ocorrer.
- Fase IV: ocorre de 7 a 8 dias após a overdose. Recuperação dos pacientes que sobreviveram ao estágio anterior.
O risco de envenenamento por acetaminofeno grave depende da rota da administração, bem como das condições de uso da droga. Dessa forma, não se espera que ocorram intoxicações graves em caso de overdose com supositórios (sim por ingestão, embora isso não seja comum), ou em caso de injetáveis (devido ao seu uso hospitalar, com controle de saúde, mesmo que haja han intoxicações graves devido à confusão da dose na quantidade de acetaminofeno ou volume da solução para injeção). No entanto, sob nenhuma circunstância pode ser descartado.
Tratamento: em caso de overdose oralmente, e preferencialmente dentro de 4h após a ingestão, será realizada aspiração gástrica e lavagem, juntamente com a administração de carvão ativo, reduzindo a absorção de acetaminofeno.
N-acetilcisteína é o antídoto específico para overdose de acetaminofeno. N-acetilcisteína pode ser usada oralmente em adultos e parentalmente em adultos e crianças.
- Via i.v.: a dose a ser administrada é de 300 mg/kg, durante um período de 20 horas e 15 minutos, de acordo com a seguinte diretriz:
* Adultos: inicialmente 150 mg/kg (equivalente a 0,75 ml/kg 20% solução aquosa, com pH 6,5) via i.v. lento ou diluído em 200 ml de soro de glicose de 5%, por 15 min.
Em seguida, 50 mg/kg (0,25 ml/kg 20% solução aquosa, com pH 6,5) diluído em 500 ml de soro de glicose 5% na forma de uma infusão i.v. por 4h.
Finalmente 100 mg/kg (0,50 ml/kg 20% solução aquosa, com pH 6,5) diluído em 1.000 ml de soro de glicose 5% como infusão i.v. por 16 h.
* Crianças: a mesma diretriz será administrada, embora o volume de soluções de infusão seja ajustado à idade e peso da criança para evitar congestionamento vascular pulmonar.
A eficácia do tratamento parenteral com N-acetilcisteína é máxima quando administrada dentro de 8 horas após a overdose, reduzindo gradualmente a partir de então até ineficaz às 15 horas.
A administração de N-acetilcisteína pode ser descontinuada quando os níveis de plasma de acetaminofeno são inferiores a 200 mcg/ml.
- Rota oral (somente para adultos): inicialmente 140 mg/kg, seguida de 17 doses de 70 mg/kg/4 h. A dose deve ser diluída em água, bebidas de cola ou suco de laranja ou uva até uma concentração final de 5%, pois tem um sabor desagradável e pode levar a irritação ou esclerose. Em caso de vômito da dose dentro de 1h, sua administração será repetida.
Se necessário, diluído na água será administrado através de um tubo duodenal.
Se o paciente apresentar sintomas de hepatotoxicidade, a função hepática deve ser monitorada a cada 24 horas.
